Hématologie-oncologie

Antagonistes du récepteur de la Prostaglandine EP3 peuvent fournir un traitement novateur pour le diabète

Titre: Antagonistes de la prostaglandine EP3 ReceptorPatent Numéro de la demande: WO 2015/052610 A1Publication date: 16 Avril 2015Priority Application: US 61 / 888,822Priority date: 9 Octobre 2013Inventors: Bahnck, KB; Lee, E. C. Y .; Futatsugi, K .; Mathiowetz, A. M .; Edmonds, D.J .; Menhaji-Klotz, E .; Stanton, R. V. Société attitrée: Pfizer Inc .; 235 East 42nd Street, New York, New York 10017, US Zone de Maladie: Diabète de Type II Cible Biologique: Prostaglandine EP3 receptorRésumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne des composés hétérocycliques représentés généralement par la formule (I). Les composés de formule (I) peuvent être représentés par l’une ou l’autre de deux formes tautomères énoliques céto, dérivés de 2-pyridinone (la) ou dérivés de 2-hydroxypyridine (Ib). Ces composés sont des antagonistes des récepteurs EP3 qui peuvent être utilisés pour le traitement du diabète de type II. Ils peuvent également être utiles pour le traitement de l’un quelconque des troubles suivants: hyperactivité vésicale, maladie cérébrovasculaire, coronaropathie, hypertension, troubles neurodégénératifs, douleur, accouchement prématuré, resténose et thrombose. Le diabète de type I représente environ 5 – 10% de tous les cas de diabète et se produit à la suite de la destruction des cellules bêta du pancréas, qui produisent l’hormone insuline, par le propre système immunitaire du corps. Les patients dépendent complètement du traitement à l’insuline pour leur survie. Le diabète de type II est plus fréquent (90 &#x02013, 95% de tous les cas). Il commence par la résistance à l’insuline, en particulier dans les cellules du foie, des muscles et du tissu adipeux qui deviennent résistants aux effets de l’insuline dans la stimulation du métabolisme du glucose et des lipides. Au fur et à mesure que la maladie progresse, le pancréas perd progressivement sa capacité à produire de l’insuline et, s’il n’est pas correctement contrôlé par des médicaments, il peut entraîner une défaillance des cellules bêta pancréatiques nécessitant une dépendance complète à l’insuline. Bien qu’il existe cinq catégories différentes de médicaments contre le diabète de type II, elles peuvent être inefficaces et / ou provoquer des effets indésirables tels que l’hypoglycémie, les troubles gastro-intestinaux, l’acidose lactique, la prise de poids, l’œdème et l’anémie. Il reste nécessaire d’introduire de nouveaux traitements efficaces qui peuvent être utilisés moins fréquemment, provoquant de préférence moins d’effets secondaires et pouvant agir soit en augmentant la sécrétion endogène d’insuline soit indépendamment des actions de l’insuline. Les études ont fourni des preuves solides qui soulignent le rôle de l’augmentation des niveaux de prostaglandine E2 (PGE2) en tant que contributeur à la sécrétion défectueuse d’insuline chez les patients diabétiques. Il a été déterminé que la PGE2 inhibe la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (GSIS) chez l’homme. Cependant, il a également été établi que l’inhibition de la production de PGE2 peut restaurer partiellement le GSIS aigu. D’autres études ont confirmé qu’une augmentation du taux d’adénosine monophosphate cyclique intracellulaire (AMPc) est une composante essentielle de l’action inhibitrice de la PGE2 sur le GSIS. Il existe quatre récepteurs connus du ligand PGE2 connus sous le nom EP1, EP2, EP3 et EP4. Le récepteur EP3 a la plus forte justification en tant que récepteur prostanoïde qui médie l’effet inhibiteur de la PGE2 sur le GSIS. Des études sur des modèles animaux ont récemment confirmé un lien fonctionnel entre la suppression de la PGE2 du GSIS par l’EP3. Ces découvertes indiquent que les antagonistes du récepteur EP3, tels que les composés décrits dans cette demande de brevet, peuvent fournir un traitement utile pour le diabète de type II en soulageant l’action inhibitrice de la PGE2 pour restaurer partiellement le GSIS défectueux chez les patients diabétiques. les inventeurs ont décrit les structures de 14 exemples de formule (I) comprenant les quatre exemples représentatifs suivants. Toutes les structures sont présentées sous la forme tautomère 2-pyridinone [formule (Ia)]. EP3 Données de Données Biologiques: Les valeurs de Ki pour l’affinité de liaison contre l’EP3 humain sont indiquées en tant que valeurs Ki moyennes géométriques pour les exemples représentatifs 1, 2, 7 et 13. Articles de revue récents: 1. Kimple M. E .; Keller M. P .; Rabaglia M. R .; Pasker R. L .; Neuman J. C .; Truchan N. A .; Brar H. K .; Attie A. D.Diabetes 2013, 62 (6), 1904 et # x02013; 1912. [PubMed] 2. Neuman J. C .; Kimple M. E.J. Endocrinol. Le diabète Obes. 2013, 1 (1), 1002 et # x02013; 1004. [Article gratuit PMC] [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.

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