Laboratoire clinique

Efficacité à long terme du traitement antirétroviral hautement actif sur la survie des enfants et des adolescents infectés par le VIH: une étude de suivi sur 10 ans

Contexte Des études observationnelles antérieures ont montré que le traitement antirétroviral hautement actif était associé à une amélioration de la survie chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH du virus de l’immunodéficience humaine. Cependant, ces études avaient un suivi limité chez les enfants infectés par le VIH. MÉTHODES L’étude a porté sur 1236 enfants et adolescents qui étaient infectés par le VIH de façon périnatale, qui étaient à l’étude ou ont été enrôlés après le traitement. Janvier 1996 dans une étude de cohorte prospective multicentrique basée aux États-Unis Pediatric AIDS Clinical Trials Group 219 / 219C, et qui ne recevaient pas HAART au départ; Les sujets ont été observés pendant un maximum de 10 ans jusqu’en juin 2006 Un modèle de régression pondéré de Cox a été utilisé pour estimer l’effet du HAART sur la survie, ajusté de façon appropriée pour la confusion variable selon la gravité. Résultats À la fin de la période de suivi de 10 ans durée du suivi, 63 ans; intervalle interquartile, 43-98 ans, 70% des participants avaient commencé HAART Les pourcentages de cellules CD4 inférieures, les numérations lymphocytaires totales et les niveaux d’albumine étaient associés à une probabilité accrue d’amorcer un traitement antirétroviral. Quatre-vingt-cinq décès ont été observés. HAART, comparé aux régimes non-HAART, était 024 après ajustement pour la confusion mesurée par la sévérité intervalle de confiance de 95%, 011-051Conclusions L’utilisation de HAART a été très efficace pour réduire la mortalité entre 1996 et 2006 chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH. amélioration de la survie à long terme, un suivi continu est nécessaire pour évaluer les effets de l’utilisation prolongée de HAART sur les événements indésirables potentiels, la fonction immunitaire, la croissance, la maturation sexuelle et la qualité de vie dans cette population

HAART réduit la mortalité chez les adultes infectés par le VIH Un essai randomisé chez les adultes infectés par le VIH avec des comptes de CD4 de & lt; 200 cellules / mm3 ont trouvé une mortalité inférieure de 57% associée à HAART, comparé à un régime comprenant 2 analogues nucléosidiques [1] Ce résultat d’essai d’adulte peut ne pas être applicable aux enfants, parce que l’histoire naturelle d’infection HIV chez les enfants périnataux diffère de Par exemple, au cours de la première année de vie, les taux plasmatiques d’ARN du VIH chez les enfants infectés sont 10 fois plus élevés que chez les adultes non traités et persistent à des titres élevés, atteignant les valeurs d’équilibre ~ 5 ans d’infection [3- 5] En revanche, pendant l’infection primaire par le VIH chez les adultes, les taux d’ARN du VIH augmentent puis diminuent considérablement sur une période de 6 à 12 mois [3-6] Bien que randomisés, les essais contrôlés évaluent divers traitements antirétroviraux ont été menées dans des cohortes d’enfants, les principaux critères considérés ont été des facteurs immunologiques et virologiques, plutôt que la morbidité et la mortalité [7, 8] Quantification de l’efficacité de HAART dans La réduction de la mortalité repose donc sur des études observationnelles Plusieurs études observationnelles ont porté sur l’association entre HAART et mortalité [9-12], mais seulement 2 études ont observé une grande cohorte d’enfants infectés par le VIH et ont quantifié l’effet De Martino et al [9] ont observé 1142 enfants et ont trouvé que le traitement par triple association était associé à une réduction de 71% du taux de mortalité IC à 95%, 33% – 87%, comparé à thérapie antirétrovirale Gortmaker et al [10] ont observé 1028 enfants et ont trouvé que la thérapie combinée y compris les inhibiteurs de protéase était associée à une réduction de 67% du taux de mortalité IC à 95%, 42% – 81% Depuis lors, l’absorption de nouveaux antirétroviraux a augmenté et des changements dans les schémas thérapeutiques antirétroviraux initiaux ont été observés [13] En outre, ces études précédentes avaient un suivi limité chez les enfants qui avaient commencé un traitement antirétroviral hautement actif (HAAR). T Étant donné que les enfants sont exposés au HAART pendant de longues périodes en raison de la chronicité de l’infection par le VIH, il est nécessaire d’évaluer l’effet à long terme de la multithérapie sur la mortalité. Ces deux études observationnelles ont été incapables de ajuster les facteurs de confusion mesurés en fonction de la gravité, car les techniques de régression standard pour corriger les facteurs de confusion peuvent produire des estimations biaisées lorsque les facteurs de confusion varient selon le traitement précédent [14-16]. Nous avons donc utilisé des modèles structurels marginaux pour estimer l’efficacité de la multithérapie antirétrovirale dans la prévention de la mortalité, en utilisant des données pour 1996-2006 d’une étude prospective sur le VIH menée aux États-Unis. enfants infectés Cette approche a déjà été utilisée pour évaluer l’effet de HAART sur la progression du SIDA et mo chez les adultes [17], mais il n’a jamais été utilisé dans la population pédiatrique

Patients et méthodes

o ce sous-ensemble Les diagnostics cliniques ont été examinés par un médecin de l’étude et classés en catégorie C ou N / A / B sur la base des critères des CDC pour la classification des maladies à VIH chez les enfants. 13 ans [24] et ⩾ 13 ans [25] Pour les analyses statistiques, le pourcentage de cellules CD4 a été modélisé en 4 catégories & lt; 5%, 5% – 14%, 15% – 24% et ⩾ 25%, catégorie clinique CDC dans 2 catégories N / A / B vs C, numération lymphocytaire totale dans 2 catégories & lt; 1500 cellules / μL contre 1500 cellules / μL, nombre de globules blancs dans 2 catégories & lt; 3000 cellules / μL contre ⩾ 3000 cellules / μL, hématocrite dans 2 catégories & lt; 35% vs ⩾ 35%, niveau d’albumine dans 2 catégories ⩽ 40 g / dL contre> 40 g / dL, et niveau de VIH dans 4 catégories ⩽ 400 copies / mL, 401- 5000 copies / mL, 5001- 50 000 copies / mL 50 000 copies / mL Les données ont été structurées à des fins d’analyse en intervalles de 13 semaines, correspondant au calendrier de visite de 3 mois dans PACTG 219C, et les informations covariantes ont été reportées de la valeur la plus récemment observée lorsque l’exposition HAART manquante était définie comme l’utilisation concomitante d’au moins 3 médicaments d’au moins 2 classes de médicaments anti-VIH Les médicaments anti-VIH sont classés en 3 catégories principales: inhibiteurs nucléosidiques et / ou nucléotidiques de la transcriptase inverse INTI, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI et inhibiteurs de la protéase À la première cohorte de PACTG 219, les dates réelles d’instauration du traitement ou les dates des changements dans l’utilisation des médicaments n’étaient pas disponibles. aluation de la mortalité utilisant les données de PACTG 219 [10], nous avons supposé le point médian entre la date de visite où l’utilisation du traitement a été enregistrée et la date de la visite précédente comme date d’initiation. a été assigné au hasard de manière inconditionnelle ou conditionnelle sur la base du pourcentage de cellules CD4 pendant l’intervalle entre les 2 visites. Les analyses utilisant le point médian ont fourni une estimation plus conservatrice de l’effet du HAART sur la mortalité que ces analyses alternatives. 40 visites-personnes de suivi depuis leur visite de référence jusqu’à la dernière visite à laquelle elles ont été vues vivantes ou la dernière visite avant le 30 juin 2006, soit la fin des études, selon la première éventualité Enfants encore en vie depuis leur dernière visite visite ont été censurées lors de cette visite Pour les enfants inscrits au PACTG 219 avant le 1er janvier 1996, leur première visite d’étude après cette date a été fixée comme visite de référence. les enfants inscrits après le 1er janvier 1996 dans PACTG 219 ou 219C, leur première visite d’étude a été fixée comme visite de référence. Pour les participants manquant des données de référence pour toute covariable variable, la référence a été redéfinie comme première visite avec des données complètes. Un modèle de régression logistique pondérée groupée pondérée a été utilisé pour estimer le rapport de risque de mortalité pour HAART par rapport à aucun HAART, résumé sur toute la période de suivi, d’un modèle marginal structurel de risques proportionnels de Cox [15] Nous incluons également deux modèles logistiques groupés non pondérés, l’un incluant uniquement les covariables de référence et l’autre incluant les covariables de référence et variable temporelle, qui peuvent ne pas s’ajuster de manière appropriée pour les fondations temporelles dépendantes du temps mesurées. pour initier le HAART et pour censurer [14, 15] Pour chaque enfant et visite, le dénominateur du poids ca n sont considérés comme la probabilité qu’ils aient reçu leurs antécédents thérapeutiques réels et qu’ils demeurent non censurés jusqu’à ce moment, en fonction de leur traitement antérieur et de leur historique covariable. Ces poids créent une population statistique dans laquelle les probabilités de traitement HAART et de censure sont sans rapport avec le temps. La pondération élimine donc le problème dans les modèles standard non pondérés d’inclure des facteurs de confusion variant dans le temps dans un modèle qui pourrait également être affecté par des antirétroviraux antérieurs ou des intermédiaires sur la voie causale. de la TARV à la mortalité [14, 15] Nous avons estimé les poids en ajustant les modèles de régression logistique groupée pour la probabilité d’instaurer un TARV et de censurer à chaque visite les covariables de référence et de passé variables [15] Les covariables incluses dans ces modèles étaient l’âge, le sexe, la race / ethnicité, la semaine de suivi et l’année civile au départ, ainsi que les valeurs de base et variables dans le temps o Catégorie clinique CDC, pourcentage de cellules CD4, numération lymphocytaire totale, numération leucocytaire, hématocrite et niveau d’albumine La semaine de suivi a été modélisée à l’aide de splines cubiques flexibles avec noeuds à 26, 65 et 91 semaines. SAS Institute Un exemple de programme SAS pour créer des poids et ajuster un modèle marginal structurel de risques proportionnels de Cox a été publié [15]

Résultats

Le tableau 1 présente les caractéristiques des 1236 participants à l’étude au départ. Au départ, 20% des sujets étaient & lt; 4 ans, 51% étaient des femmes, 56% étaient noires, 28% avaient une maladie de stade clinique CDC et 20% avaient un pourcentage élevé de cellules CD4 immunosuppressives, & lt; 15% A la fin de la période de suivi, 866 enfants 70% avaient commencé le TARV et 47 décès ont été observés parmi eux, contre 38 décès observés parmi les 370 sujets n’ayant jamais pris le TARV. Le temps total d’observation était de 81387 années, y compris 50428 années-personnes de HAART, et la durée médiane de suivi pour la cohorte était de 63 ans intervalle interquartile, 43-98 ans La durée médiane de suivi tout en recevant HAART était de 58 ans intervalle interquartile, 33- 83 années

Tableau 1View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques démographiques et cliniques des 1236 participants séropositifs sélectionnés dans le cadre du protocole du groupe d’essais cliniques pédiatriques sur le sida 219 / 219C, janvier 1996- juin 2006 Tableau 1Voir grand slideTéléchargementBaseline caractéristiques cliniques et démographiques des 1236 participants séropositifs sélectionnés parmi les La figure 1 présente le nombre de sujets, les décès et la probabilité de survie cumulative selon la catégorie de traitement et la semaine de suivi. Au début du suivi, aucun sujet n’avait commencé un traitement antirétroviral (HAART). Au fur et à mesure du suivi, les sujets ont commencé à prendre le HAART, la proportion d’initiateurs augmentant avec le temps. Les décès chez les non-initiateurs de HAART ont été principalement observés dans les 2 premières années de suivi, tandis que les décès ont été observés chez tous les patients. suivi Cette figure révèle l’effet substantiel de la confusion l’utilisation de HAART semble être associée à une survie à long terme plus faible, c.-à-d. des taux de mortalité plus élevés au fil du temps, par rapport à l’absence d’utilisation du traitement HAART, surtout dans les dernières semaines de suivi.

Figure 1Voir grand DiapositiveDifférents sujets, décès et probabilités de survie par catégorie de traitement et année de suivi dans une étude de l’influence de la multithérapie sur la survie chez les enfants et les adolescents infectés par le VIHFigure 1Voir grand DiapositiveTarifs, sujets et probabilité de survie catégorie de traitement et l’année de suivi dans une étude de l’influence de HAART sur la survie chez les enfants et les adolescents infectés par le VIHLa majorité des régimes HAART initiés par les participants à l’étude comprenaient 87% de ces schémas thérapeutiques, 29% incluaient également un INNTI. les schémas thérapeutiques qui ne comprenaient qu’un inhibiteur de protéase associé aux INTI, le nelfinavir 48% et le ritonavir 44% étaient les IP les plus fréquents, et la lamivudine et la stavudine 48% et la lamivudine associée à la zidovudine 48% étaient les composants les plus courants du ritonavir avec névirapine et nelfinavir avec névirapine. les combinaisons les plus courantes d’IP et d’INNTI dans 36% et 33% des schémas contenant des IPN et des INNTI, respectivement Ces IP et INNTI Les schémas thérapeutiques comprenaient habituellement 1 INTI stavudine dans 67% ou 2 INTI stavudine avec lamivudine dans 38% et 22% avec la didanosine. Parmi les traitements HAART initiaux, 111 13% comprenaient uniquement les INTI et les INNTI. 50%, le plus souvent en association avec la lamivudine et la stavudine 31% ou la didanosine et la stavudine 22% Le tableau 2 résume les facteurs prédictifs de l’initiation du traitement antirétroviral HAART Après ajustement pour les autres facteurs pronostiques de base et variables dans le temps et pour les caractéristiques du sujet fortement associé à de faibles pourcentages de cellules CD4 et faiblement associé à de faibles nombres de lymphocytes totaux, à des comptes de globules blancs et à des niveaux d’albumine. Pourcentages de cellules CD4 de & lt; 5% ont été associés à une augmentation d’un facteur 5 du taux d’initiation de HAART, comparé aux pourcentages de cellules CD4 d’un rapport de risque de 25%, 563; IC à 95%, 292-1085

Tableau 2View largeDownload slideAssociation des caractéristiques pronostiques variables avec l’initiation de HAART par des analyses multivariéesTable 2View largeTélécharger une diapositiveAssociation de caractéristiques pronostiques variant avec l’initiation de HAART par des analyses multivariéesLe taux de risque de mortalité de HAART versus non-HAART estimé à partir du modèle pondéré était 024 95 % CI, 011-051 tableau 3 Pourcentages de cellules CD4 de base de & lt; 25% étaient fortement associés à des augmentations de la mortalité multipliées par 3. La numération clinique initiale des CDC C et la numération lymphocytaire totale basale initiale étaient également associées indépendamment à une augmentation de la mortalité deux fois supérieure, avec des rapports de risque de 271 IC à 95%, 147- 500 et 201 IC 95%, 104-392, respectivement

Effets de la HAART et des caractéristiques pronostiques de référence sur la mortalitéPour des fins de comparaison, la figure 2 présente l’estimation du taux de hasard de mortalité 024 pour HAART par rapport à non HAART du modèle pondéré et ceux de non pondéré modèles qui ne traitent pas correctement les facteurs de confusion dépendants du temps Les estimations du ratio de risque des modèles non pondérés sont les suivantes: non ajustés, 128 IC 95%, 081-201; après ajustement pour les covariables de base, 037 IC 95%, 020- 068; et après ajustement supplémentaire pour les covariables variables dans le temps, 036 95% CI, 019- 066

Figure 2View largeTéléchargement de l’effet du HAART sur la mortalité chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH à partir de modèles standard et pondérés non pondérés Tous les modèles incluent des termes pour le risque de base modélisé comme une spline cubique avec des noeuds à 26, 65 et 91 semaines. HAART sur la mortalité chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH à partir de modèles standard et pondérés non pondérés Tous les modèles incluent des termes pour le risque de base modélisé comme une spline cubique avec des noeuds à 26, 65 et 91 semaines dans l’analyse secondaire restreinte au sous-ensemble de Mesures de l’ARN du VIH 36% des participants, un taux de VIH> 50 000 copies / ml au fil du temps était associé à une augmentation de 3 fois du taux d’initiation du traitement antirétroviral, comparé à un taux de VIH ≥ 400 copies / ml. pour HAART par rapport à aucune HAART estimée à partir du modèle pondéré, y compris l’ajustement pour le niveau d’ARN VIH était de 030 95% CI, 011- 082

Discussion

Cette étude a estimé un taux de mortalité inférieur de 76% pour les schémas HAART par rapport aux schémas non HAART chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH observés entre 1996 et 2006. Cette estimation est valable uniquement en supposant que tous les facteurs pronostiques associés au traitement HAART étaient inclus. Dans l’analyse Nous croyons que cette hypothèse était vraie dans notre étude, car nous avons ajusté les principales indications pour l’initiation du TARV sauf le taux d’ARN du VIH. Une analyse secondaire restreinte au sous-groupe d’enfants ayant des taux d’ARN du VIH mesurés a produit une estimation similaire. avec un intervalle de confiance plus largeNotre estimation de l’effet 76% de réduction du taux est légèrement plus forte que l’effet observé par De Martino et al [9] chez les enfants italiens 71%, même si ces chercheurs ont comparé la trithérapie sans traitement antirétroviral. Les thérapies HAART, comme nous l’avons fait Nous aurions probablement observé un effet protecteur encore plus fort du traitement HAART sur la mort Si nous avions pu effectuer la même comparaison réalisée par De Martino et coll. [9] Dans notre cohorte d’étude, cependant, seulement 20 enfants n’avaient initié aucun traitement antirétroviral pendant le suivi, empêchant ainsi une analyse séparée. comparer les régimes HAART sans traitement est devenu limité aux États-Unis et en Europe, car un nombre croissant d’enfants ont déjà été exposés aux antirétroviraux avant de s’inscrire à des études observationnelles, cette comparaison est maintenant moins pertinente, car les questions de recherche clinique ont évolué comparaisons des thérapies HAART avec des thérapies non-HAART et sont susceptibles d’évoluer dans les comparaisons de nouveaux traitements antirétroviraux antirétroviraux antirétroviraux plus anciens.La précédente étude PACTG 219 de Gortmaker et al [10] portant sur des enfants observés jusqu’en 1999 a montré que le traitement combiné une baisse de 67% du taux de mortalité par rapport à d’autres schémas Lorsque nous avons imité leur comparaison dans r analyse du modèle structurel marginal, nous avons estimé une réduction de 77% IC 95%, 53% – 88% Il est probable qu’un effet plus fort aurait été observé dans la précédente étude PACTG 219 si un modèle structurel marginal avait été utilisé pour ajuster Nous avons également montré que les méthodes standard pour corriger les facteurs de confusion avaient tendance à atténuer l’association entre HAART et mortalité. Le rapport de risque non corrigé de mortalité était> 1 128, parce que les enfants plus malades étaient plus enclins que les autres à les covariables de référence ont eu un effet dramatique sur l’estimation qui a diminué à 037, mais un ajustement standard supplémentaire pour les covariables variant dans le temps a eu peu d’effet sur l’estimation 036, qui peut être attribuable au biais potentiel introduit par l’inclusion de ces variables variables dans la régression. En fait, l’ajustement pour les covariables variant dans le temps en utilisant la pondération de probabilité inverse indiquait qu’il y avait une variation importante dans le temps. Dans notre étude, on a supposé que les sujets ayant commencé le traitement HAART continuaient de recevoir le traitement HAART pendant toute la durée de l’étude, qu’ils poursuivent ou non ce traitement. Cette hypothèse est conforme à la pratique clinique [13] et correctement classés ~ 94% du temps-humain observé Notre analyse est similaire à une analyse en intention de traiter dans un essai contrôlé randomisé, qui tend à fournir une estimation conservatrice de l’efficacité du traitement [26] En conclusion, utilisation HAART chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH ont été associés à une mortalité significativement plus faible que celle observée avec des schémas non-HAART sur une période de suivi allant jusqu’à 10 ans, conformément aux recommandations pédiatriques actuelles, qui recommandent fortement le TARV comme traitement antirétroviral initial [19] Bien sûr, l’initiation d’un traitement antirétroviral aussi puissant devrait être évaluée par rapport à tout événement indésirable anticipé avec son utilisation et devrait Étant donné que la survie globale s’améliore avec l’utilisation du HAART, il sera de plus en plus important d’observer les enfants infectés pour les avantages à long terme et les effets indésirables du traitement. Lorsque cette population vieillit et mûrit, les effets d’un usage prolongé HAART sur la fonction immunitaire, la croissance, la maturation sexuelle, et les paramètres de qualité de vie devront être évalués

Groupe d’étude clinique 219 / 219C du Groupe d’essais cliniques sur le SIDA pédiatrique

Etat: E Handelsman, H J Moallem, D M Swindell et JM Kaye; Columbia Presbyterian Medical Center et Cornell University New York Presbyterian Hospital: A Higgins, M Foca, P LaRussa et A Gershon; Hôpital pour enfants de Philadelphie: Steven D Douglas, Richard M Rutstein, Carol A Vincent et Patricia C Coburn; Hôpital pour enfants d ‘Oakland: Ann Petru, Teresa Courville, Katherine Eng et Karen Gold; Université de Californie, San Francisco, Hôpital Moffitt: Diane W Wara, Nicole Tilton et Mica Muscat; Children’s Hospital, Université du Colorado, Denver: E McFarland et C. Salbenblatt; Département de pédiatrie, Université Johns Hopkins: N Hutton, B Griffith, M Joyner et C Kiefner; Hôpital pour enfants et Centre médical régional, Université de Washington: Michele Acker, Ann J Melvin, Kathleen M Mohan et Suzanne Phelps; Centre hospitalier métropolitain: Mahrukh Bamji, Indu Pathak, Savita Manwani et Ekta Patel; Centre médical national pour enfants: Diana Dobbins, Deidre Wimbley, Tracy Perron et Hans Spiegel; École de médecine de l’Université du Massachusetts: K Luzuriaga et R Moriarty; Université d’Alabama à Birmingham: R Pass et M Crain; École de médecine de l’Université du Maryland: D Watson, J Farley, K Klipner et C Hilyard; Hôpital Schneider pour enfants: V R Bonagura, S. J. Schuval, C. Colter et L. Campbell; Centre médical de Boston: Stephen I Pelton, E R Cooper, Lauren Kay et Ann Marie Regan; Université de l’Illinois: KC Rich, K Hayani, M Bicchinella et J Camacho; L’Université d’État de New York à Stony Brook: Sharon Nachman, Denise Ferraro, Jane Perillo et Michele Kelly; District de l’Hôpital North Broward: Ana M Puga, Guillermo Talero, James Blood et Stefanie Juliano; Université Duke: Carole Mathison, Kareema Whitfield, Felicia Wiley et Margaret Donnelly; Hôpital de Harlem: Champion S, M Frere, M DiGrado, et E J Abrams; Hôpital du comté de Cook: James B McAuley, Kenneth M Boyer, Maureen Hak et Jamie Martinez; Université de South Alabama: Mary Mancao et Benjamin Estrada; Centre médical pour enfants du Connecticut: Juan C Salazar et Gail Karas; Université de Caroline du Nord à Chapel Hill: Tom Belhorn, Jean Eddleman et Betsy Pitkin; Hôpital universitaire Ruiz Arnau: W Figueroa et E Reyes; Université médicale de l’État de New York Université Upstate: LB Weiner, K A Contello, W A Holz, et M J Famiglietti; Children’s Medical Center de Dallas; Université de Floride à Gainesville: R Lawrence, J Lew, C Delany et C Duff; Hôpital pour enfants du Centre médical d ‘Albany: A Fernandez, P. Hughes, N. Wade et M. Adams; Centre médical et de santé mentale Lincoln; Phoenix Children’s Hospital: JP Piatt, J Foti et L Clarke-Steffen; Unité de santé publique du comté de Palm Beach: J Sleasman et C Delaney; Faculté de médecine de Géorgie: Stuart Foshee, Chitra S Mani, Dennis L Murray et Christopher White; École de médecine de l’Université Yale: Warren A Andiman, Leslie Hurst, Janette de Jesus et Donna Schroeder; Centre médical de l’Université Vanderbilt: G Wilson; Centre médical de l’Université de Rochester: Geoffrey A. Weinberg, Francis Gigliotti, Barbra Murante et Susan Laverty; St Josephs Hospital et Medical Center, New Jersey: N Hutchcon et A Townley; Hôpital universitaire Emory: S Nesheim et R Dennis; Université de Floride du Sud: P Emmanuel, J Lujan-Zilberman, C Graisberry et S Moore; Hôpital pour enfants des filles du roi: R G Fisher, K M Cunnion, T T Rubio et D Sandifer; Université médicale de Caroline du Sud: G M Johnson; Centre médical de l’Université du Mississippi: H Gay et S Sadler; Centre Médical Harbour-UCLA: Margaret A Keller, Nasser Redjal, Spring Wettgen et Sheryl Sullivan; Centre médical Mount Sinai: D Johnson; Hôpital pour enfants de Los Angeles: J Church, T Dunaway et C Salata; Hôpital Long Beach Memorial: Susan Marks, Karen Elkins, Jagmohan Batra et Audra Deveikis; École de médecine Robert Wood Johnson: S Gaur, P Whitley-Williams, A Malhotra et L Cerracchio; Hôpital pour enfants Mt Sinaï: M Dolan, J D ‘Agostino et R Posada; Le centre médical, Pediatric Columbus, Géorgie: C Mani et S Cobb; Collège Médical de Virginie: S R Lavoie et T Y Smith; Cooper Hospital-University Medical Center: Un Feingold et S Burrows-Clark; Université de Cincinnati: J Mrus et R Beiting; Columbus Children’s Hospital: M Brady, J Hunkler et K Koranyi; Centre médical des enfants Sacred Heart de Floride: W Albritton; Centre hospitalier St Luke’s / Roosevelt: R Warford et S Arpadi; Incarnation Children’s Centre, New York: A Gershon et P Miller; Collège de Médecine Montefiore Medical-Albert Einstein: A Rubinstein et G Krienik; Hôpital pour enfants de Los Angeles: A Kovacs et E Operskalski; Hôpital général de San Francisco: D Wara, A Kamrin, S. Farrales, N. Tilton et M. Muscat; Université Cornell New York Presbytérien: R Johan-Liang et K O ‘Keefe; Hôpital pour enfants St Louis: K A McGann, L Pickering et G A Storch; Hôpital universitaire de North Shore: S Pahwa et L Rodriquez; et Oregon Health Sciences University: P Lewis et R Croteau

Remerciements

Nous remercions les enfants et les familles pour leur participation au PACTG 219 / 219C et les personnes et institutions impliquées dans la conduite du PACTG 219 / 219C. Nous remercions également le Dr Roger Logan pour son assistance technique. Centre de statistiques et d’analyse de données de la coopérative de santé publique de Harvard accords 5 U01 AI41110 et 1 U01 AI068616 et les National Institutes of Health AI07358 à KPPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits

annexe

Analyses de sensibilité du temps d’initiation HAART

Dans PACTG 219, les dates de début et de fin du traitement n’étaient pas systématiquement collectées. Au cours de chaque visite d’étude, les antirétroviraux prélevés depuis la dernière visite ont été enregistrés Typiquement, les analyses de traitement dans cette cohorte ont supposé que le traitement avait commencé à mi-parcours. Nous avons cherché à évaluer si notre estimation de l’effet du HAART sur la mortalité était sensible à cette hypothèse en considérant d’autres scénarios raisonnables pour le moment de l’initiation entre les visites d’étude. D’abord, les analyses ont été randomisées. Ensuite, des approches plus éclairées d’attribution de dates aléatoires basées sur les pourcentages de cellules CD4 à la visite avant le début du traitement ont été considérées. Ces approches ont raisonné que ceux avec de faibles pourcentages de cellules CD4 seraient plus enclins à initier un traitement plus précoce. intervalle entre les visites d’étude, alors que ceux avec un pourcentage de cellules CD4 plus élevé les âges seraient plus susceptibles d’initier un traitement plus tard dans l’intervalle Un uniforme par morceaux, un normal tronqué et une distribution continuellement changeante basée sur le pourcentage de cellules CD4 ont été utilisés pour attribuer des dates Par exemple, en utilisant la distribution uniforme Pourcentage de cellules CD4 de & lt; 15% à la visite avant l’enregistrement du traitement avaient une probabilité de 70% d’initier leur traitement plus tôt dans l’intervalle entre les visites d’étude et une probabilité de 30% de déclenchement du traitement plus tard dans l’intervalle. % Les dates d’initiation du traitement ont été assignées au hasard sur la base de ces probabilités. Toutes ces approches alternatives pour assigner une date d’initiation dans PACTG 219 ont été effectuées plusieurs fois en utilisant différentes graines pour assigner des dates aléatoires. Les approches sont présentées dans le tableau A1 Les analyses utilisant le point médian entre les visites d’étude pour la date d’initiation du traitement ont fourni des estimations plus conservatrices de l’effet du HAART sur la mortalité que les autres approches considérées.

Association de la colonisation bactérienne nasopharyngée au cours de l’infection des voies respiratoires supérieures et le développement de l’otite moyenne aiguë

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